西の村でアシタカはジコ坊という僧侶に出逢い、西の土地の話を聞いたアシタカは「シシ神の森」を目指して旅立ちます。

「シシ神の森」にたどり着いたアシタカは傷付いた人間とコダマ、大きな山犬を見つけました。

傷付いた山犬に駆け寄る少女サン。アシタカは名前を告げ、彼女にも名前を尋ねますが、サンは「去れ」とだけ言い、山犬に乗り去ってしまいます。

森を抜けたところにある村で、大勢の武士が農民を襲っていました。農民を救うべく弓をつがえると、アシタカの腕がブヨブヨ蠢いています。アシタカは呪いのアザが濃くなったことに気付くのでした。

「シシ神の森」を抜け、そこでアシタカが見たものは、山林を開拓して鉄を作るタタラの民とその長エボシ御前の傲慢な姿でした。

タタラ場で生活する人間は、森を荒らしていました。山犬一族と山犬として育てられた人間の少女サン達は、森を守るために人間と戦いに明け暮れていました。

山犬として育てられたサンの身体能力は半端なものではなく、獣のような俊敏な動きに加え、高高度からのジャンプを楽々こなし、タタラ場の兵士達を苦しめていました。

いのししの長老は、自然の理に反する人間のケガレ（いのししに扮して攻撃する事）によって、腐れ神にとり付かれ、タタリ神になってしまいます。

アシタカはついに、自分が呪われた理由を知ります。アシタカの呪いの原因であるタタリ神を生み出したのは、エボシ御前でした。

森を守ろうとするもののけたちと、もののけの長「シシ神」を殺し、森を我が物にしようとする人間との戦いは、サンやアシタカの想いをあざ笑うかのように、壮絶さを極めていきます。

「森と人、双方生きられる道は無いのか」アシタカはその答えを見つけるべく、シシ神の頭を「オソレ」に差し出し、問いかけます。